Un día, Carlos le dice a Marmaduke que escuchó por casualidad a Phil diciendo que iban a cederles al Condado de Orange, pues se desplazan desde Kansas a su nueva casa en California. El jefe de Phil, Don Twombly (William H. Macy), tiene el objetivo de conseguir la corteza orgánica en todos los Petco (tienda de mascotas). Phil y Don se reúnen en el parque para perros, para discutir la asignación de Phil - una campaña publicitaria para ganar más de Petco. Allí, Marmaduke conoce a una hermosa perra llamada Jezabel (v.Fergie), cuyo novio es Bosco (v.Kiefer Sutherland) ,un perro de controlador y violento con dos secuaces llamados Thunder y Lightning. Bosco intimida a Marmaduke, que no quiere pelear.
Luego Marmaduke conoce a Mazie (v. Emma Stone), que se enamora de Marmaduke. También conoce a Giuseppe (v.Christopher Mintz- Plasse), un perro Chino crestado que tiene miedo de todo, y a Pasas, una muy inteligente , pero decidida Dachshund. Ellos se fueron juntos por la noche a una fiesta de perros organizada por Bosco, pero fueron expulados por él. Luego Marmaduke le pide a Mazie que le ayude a conocer a una chica, que es ella disfrazada de Jezebel.
Finalmente, y después de largos acontecimientos, se muestra a Marmaduke, Jezebel, Mazie, Guiseppe, Raisin y Buster bailando y cantando. Al final, Marmaduke y Mazie salen juntos, Marmaduke y Jezabel son amigos, y Buster probablemente llega a una familia y todo acaba bien.
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